六·二三路地处荔湾区，东起人民大桥，西至黄沙码头，长度1417.5米。
    民国九年（1920年）广州拆毁城垣，建筑马路时形成了沙基，沙基位于沙基涌的北面。西南侧隔沙基涌与沙面相望，有东桥、西桥与沙面相通。由于沙面、沙基、长堤一带是活跃的口岸经济，带动了各行各业的经营，陆续在沙基沿路形成“骑楼”建筑群。“骑楼”建筑根据南方气候特点并结合南欧地中海城市建筑风格在楼前跨人行道而建，在马路边相互连接起来，形成行人躲避炎热夏日和风雨的步行长廊。店铺凭"骑楼"的荫蔽，便于敞开门面，陈列商品以广招顾客，二楼以上作住宅或写字楼。当时沙基上货栈、贸易商行、航务商号林立，一派具有岭南特色、中西合壁的商贸繁华景象。
    六二三路是因历史上发生了“六·二三惨案”而得名的。1925年5月30日，上海爆发了震惊中外的 “5·30 惨案”全国人民同仇敌忾，掀起了反帝高潮。广州和香港工人在中国共产党的领导下， 亦于6月19日举行了省港大罢工。1925年6月23日，广东各界人士对外协会举行声援上海“5·30”大会，大会之后举行了有10万人参加的反帝大游行。
    下午2时15分，游行队伍从西堤转入沙基一带，队伍秩序整然。 对岸沙面英军在沙包旁虎视眈眈。 下午2时40分，游行队伍前队已转入内街，后队的学生、士兵抵沙面桥口，沙面内英国士兵突然全部隐蔽，在沙面维多得亚酒店楼上，一短发西装外国人首先用手枪向游行队伍射击，躲在沙包的士兵随即用机枪向沙基一带扫射，停泊在白潭的法舰还鸣炮（后法领事来函称鸣空炮）。游行及观看民众当场死伤多人。
    惨案发生当晚，广东国民政府即向英、法、葡（后查葡无参加此惨案）提出严重抗议。法领事反诬市民先开枪击毙一法商，反担赔偿要求。各界代表成立"六·二三"惨案调查核实委员会， 根据调查统计， 此次惨案共死亡52人，伤117人（至举行国葬时，受伤的117人中有8人死亡，使死亡人数增至60人）。 死者中有13岁儿童1人，学生4人，教师1人，商人8人，小贩12人，工人6人，黄埔军校（含入伍生、军官、勤务兵）27人，军人1人。调查结果公布于众之后，国民政府再次根据调查报告向英、法领事提出第二次抗议，要求关系国派员谢罪，惩办关系长官，撤退关系国驻穗兵舰，交还沙面租界，赔偿死难华人损失。
    对 “六·二三” 死难爱国志士， 广东对外协会组织公葬死难烈士筹备会，国民政府6月27日发出帅合国葬，“以悼国殇”、“饬示纪念”，并征用大宝岗地段用作沙基惨案国葬坟场（即现先烈东路动物公园附近），为纪念“六·二三”惨案，6月28日国民党广州市特别党部召开数千人的大会， 一致通过了陈其瑷提议的请市政府把沙基路改为“六二三路”。从此，沙基改称为“六·二三”路，一直沿用至今。另外“六·二三”惨案的当晚，西堤嘉南楼周贯明医师，首先致书国民党中央党部，提议建碑，永作纪念。后由广州市市政委员伍朝枢，饬令以市政府名义建造，此碑由张养记在沙面西桥脚承建，在“六·二三”惨案一周年时落成，碑上刻着“毋忘此日”四个大字。但此碑较小，中华人民共和国成立后， 广州市人民政府于1954年在沙面东桥建造了更加雄伟的纪念碑， 碑文刻着“一九二五年六月二十三日沙基反对帝国主义斗争中牺牲的烈士们永垂不朽”。随着广州“三年一中变”西堤的景观的改造，纪念碑重新建造，以配合沿江路的规划建设，成为西堤又一旅游景点。
    20世纪50年代起，六·二三路由商业区渐转为民宅。
    20世纪80年代随着改革开放，经济发展迅速，市内道路交通日益挤塞，为解决这一问题，广州市政府决定建设“人民路--六·二三路高架路”，1986年11月破土动工，1987年9月建成， 是当时中国大陆第一条最长的城市高架路系统。
    进入20世纪90年代，广州市政府为缓解地面道路的交通压力，兴建地铁，广州地铁1号线黄沙站就设在六·二三路与黄沙大道交界处。
    2000年由内环路的建设和配合市政府的“三年一中变”措施，对六·二三路进行了拓宽和美化，其上部的高架路也改建为内环路的一部分。荔湾区政府在六·二三路西侧建起了一排具有岭南特色的骑楼作为新的清平中药材市场，使其与河涌对面的沙面建筑风格相互辉映。2000年7月20日，清平药材市场正式建成启用。
现在的六·二三路以崭新的面貌展现在人们的眼前。